来源：蒋沅岐，董玉洁，陈金鹏，刘毅，周福军，田成旺，陈常青．中药靶向制剂的研究进展[J].中草药,,52(4):-.

中药种类繁多，且大多来源于植物、动物、矿物的非人工制品，其化学成分十分复杂。随着对中药活性物质研究的深入，中药中的天然成分或其衍生物在新药研发领域和临床应用中取得了较好的成果。中药天然成分具有高效、低毒、多靶点的优势，但因其溶解度低、稳定性差导致生物利用度低，靶点多而体内特异性分布低，限制了其临床应用。靶向制剂亦称靶向给药系统，通过载体使药物选择性的浓集于病变部位。病变部位被称为靶部位，靶部位可以是器官、组织、细胞或细胞内的某靶点。中药靶向制剂是将中药提取分离，得到活性成分单体或有效部位，采用不同的制剂载体制成的一类制剂，具有药理活性专一、不良反应小、生物利用度高等特点。现代靶向概念与中医药传统的引经和归经理论不谋而合，都有引导药物去预定目标之意，正如吴鞠通《医医病书》中所言：“药之有引经，如人之不识路径者用向导也。”同时，现代药理学和药动学研究为中医引经理论与现代靶向理论的相似性提供了依据。已有研究证实冰片具有脑靶向性，可增强其他药物的脑分布。在安宫牛黄丸等方剂中，冰片助牛黄和麝香“内透包络”，实现其引经的作用，现代药理学也证明冰片能促进槲皮素、栀子苷等多种药物在脑内的浓集。近年来中药活性成分的靶向制剂尤其受到重视，随着靶向制剂研究的不断深入及相关领域的持续发展，中药靶向治疗为疑难杂症的治疗提供了新的思路。按靶向给药系统的作用原理不同，可将靶向制剂分为3类：被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。近年来，中药靶向制剂在微球、脂质体、纳米粒、磁性靶向制剂、热敏靶向制剂等方面都取得了较大的进展。并且，随着各种新型材料的出现，将使被动靶向的载体更安全、靶向性更精确、疗效更好，未来靶向制剂的前景十分广阔。

1.被动靶细胞制剂

被动靶向制剂又称自然靶向制剂，其可被单核巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常的生理过程将药物传递至靶部位，从而实现靶向性，其与被动靶向制剂最大的区别在于被动靶向制剂的载体上不含有特异性作用的配体。

1.1微球

微球的粒径一般在1～μm，是药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散系统，是常用的具有靶向作用的药物载体之一，一般供注射或口服用。通过控制微球的粒径可实现其对不同靶部位的靶向性。一般情况下，小于7μm的微球可被肝、脾中的巨噬细胞摄取；7～10μm以及粒径更大的微球通常会被肺部的最小毛细血管床机械性摄取，从而使药物浓集于肺。与传统的中药制剂相比，中药微球制剂能在靶器官或血液维持较高的浓度，给药途径更多样化，疗效持久，安全性高。靶向微球多以生物可降解材料为载体，可降低药物不良反应，生物相容性好，可提高药物的靶向性，同时能掩盖药物的不良口味，现已广泛应用于肝癌等多种恶性肿瘤的栓塞治疗。斑蝥素是斑蝥中具有抗肿瘤作用的有效成分，但其具有强烈泌尿系统刺激作用，不易被患者接受。王广生首次制备了其双去甲基类似物去甲斑蝥素，有效解决了这一问题，现已应用于临床多年，疗效较好。但去甲斑蝥素在体内不稳定，且应用剂量稍大时易产生不良反应。为了提高去甲斑蝥素制剂的靶向性和安全性，许多学者开始着眼于新的载药材料来改善靶向给药。Ma等采用浓缩均质法和磷脂复合物法制备了去甲斑蝥素脂质微球，药物包封率达80%以上，稳定性明显提高，药物在肝、脾、肺中的分布显著增加，而在肾脏中的分布略有减少。说明脂质微球的应用可提高靶向性，降低肾毒性。宋玉玲以壳聚糖为载体，采用乳化-化学交联法制备去甲斑蝥素壳聚糖微球，用于肝动脉栓塞治疗研究。结果显示，给药组兔VX2肝癌的肿瘤体积、生长曲线在观察期内受到抑制，说明去甲斑蝥素壳聚糖肝动脉栓塞微球对兔VX2肝癌有一定的治疗作用。同时，微球可减小药物的不良反应，延长释药时间，降低给药频率。

1.2脂质体

脂质体是由一层或多层的脂质双分子构成的囊状小球，结构与生物膜类似。其作为中药药物的载药材料，能包埋不同极性的药物，可携带大量药物，有提高疗效、增加药物稳定性、降低药物毒性等优点。脂质体在体内可被巨噬细胞摄取，在骨髓、肝、脾等单核巨噬细胞较为丰富的部位浓集，从而发挥靶向作用。脂质体的颗粒大小、电荷、层数、脂质成分以及聚合物和配体的表面修饰情况，都会影响其在体外和体内的稳定性。楼一层等用多肽angiopep修饰复方脂质体，制备了复方舒郁健脑脑靶向脂质体。该脂质体可透过血脑屏障，与普通脂质体相比，其在大鼠脑部的药物浓度明显升高，具有良好的脑靶向性。槲皮素是一种天然的黄酮类化合物，除具有抗氧化作用外，还表现出对肿瘤细胞显著的促凋亡活性，在细胞周期的不同阶段控制肿瘤细胞生长。但因存在口服生物利用度低、水溶性差等问题，槲皮素的应用受到了限制。在被脂质体包裹后，槲皮素的靶向性、安全性、生物相容性、生物降解性和毒性均得到了改善，说明槲皮素脂质体载药系统作为一种肿瘤化疗药物有很好的应用前景。尽管脂质体有诸多优点，但仍受到一些限制，如肿瘤环境复杂，单一成分药物不能取得令人满意的治疗效果；胆固醇作为脂质体制备不可或缺原料之一，由于宗教传统和素食主义相关问题而受到质疑；另外，曾有研究发现，脂质体中的胆固醇能够调节血清脂蛋白水平，使部分患者发生“补体介导的假过敏反应”，从而导致肺动脉高压和其他不良反应，这无疑给脂质体的应用蒙上阴影。为解决上述弊端，Hong等开发了一种基于人参皂苷Rh2的多功能脂质体系统（Rh2-Lipo），创新性地挑战了胆固醇作为脂质体成分的地位。与传统的脂质体不同，Rh2-Lipo中的胆固醇和PEG都被人参皂苷Rh2取代，人参皂苷Rh2同时起到膜稳定剂、长循环潜伏剂、活性靶向配体和化疗佐剂的作用，是一种多功能载体，可谓“一石四鸟”。在乳腺癌4T1细胞异种移植瘤模型实验中，紫杉醇Rh2-脂质体对肿瘤生长显示出了高效抑制。Rh2-Lipo为抗癌药物载药系统提供了一种全新的潜在的研究思路，为解决脂质体的局限性提供了可能。

1.3纳米粒

纳米粒是由天然高分子物质或合成高分子物质制成的固状胶态粒子，直径在10～nm，包封率高、稳定性好，可生物降解。其经iv后，一般被单核-巨噬细胞摄取，主要分布于肝、脾、肺。与脂质体相比，纳米粒具有更强的靶向能力，越来越多的纳米制剂被应用于临床。姜黄素是从姜黄中提取的一种多酚类化合物，具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种药理作用。在实际应用中发现，姜黄素的溶解度较低、稳定性差、吸收率低，导致其生物利用度低，很大程度上限制了它的应用。Rachmawati等以二氯甲烷为溶剂，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为表面活性剂，采用乳化-溶剂挥发法制备了姜黄素聚乳酸纳米粒，并对其进行工艺优化，得到了性能最佳的高分子纳米载体，为姜黄素纳米制剂的研发提供了参考。洪峰等将姜黄素和光热剂装载于血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）靶向修饰的介孔二氧化硅纳米载药系统，并对其肿瘤细胞杀伤效果进行评估。结果显示，该系统可提高姜黄素的水溶性、体内稳定性以及细胞摄取量，姜黄素和光热剂联用可起到协同作用，杀伤肿瘤细胞效果可达99%。同时，这种介孔二氧化硅纳米载药系统显示出了优良的载药效果，并且可以装载大部分药物，为药物体内稳定性差、溶解性差、缺乏靶向性等问题提供了新的解决思路。Almutairi等以真菌壳聚糖纳米粒为姜黄素的载体，制备了姜黄素纳米粒，观察其对人结肠癌HCT-细胞和肺癌A-细胞的作用效果。72h后，大多数癌细胞进入凋亡期，96h后，HCT-和A-细胞的死亡率分别为67.6%、73.8%，证实了真菌壳聚糖纳米粒子能作为姜黄素的载药材料并增强其对不同人类癌细胞的抗癌活性，并促使其自噬和凋亡。

2.主动向制剂

主动靶向制剂是对载药微粒的表面进行修饰，使之不被巨噬细胞摄取，防止其在肝、脾内浓集，从而改变载药微粒在体内的自然分布，将药物运送至特定的靶部位发挥药效。主动靶向制剂主要分为表面修饰制剂和前体药物制剂2大类，前者是将药物载体进行修饰，从而使药物定向到达靶部位发挥疗效，后者是把药物修饰成前体药物，使药物在靶部位激活而发挥作用。

2.1表面修饰制剂

按载药载体的不同，表面修饰制剂主要可分为修饰的脂质体、修饰的微球（囊）和修饰的纳米粒3大类，见图1。

20世纪90年代，有学者证实了肝细胞表面存在大量的甘草次酸受体，使甘草次酸有较强的肝靶向性和肝分布特征，为肝主动靶向制剂的研究提供了新思路。毛声俊等首次成功制备得到了甘草次酸表面修饰脂质体，可与肝细胞表面的甘草次酸受体特异性结合，为肝细胞主动靶向给药系统进一步的研究与开发奠定了基础。在此基础上，吴超等对甘草次酸分子进行修饰，合成了甘草次酸硬脂醇酯-3-O-半乳糖两亲性导向分子，并用其修饰去甲斑蝥素脂质体。所制得的修饰脂质体包封率达56.29%，肝靶向指数为5.。张莉等用甘草次酸修饰紫杉醇透明质酸纳米粒并评价其体外特性，载药量和包封效果良好，四甲基偶氮唑蓝实验显示其对多种肿瘤细胞均有杀伤作用，细胞摄取实验表明，其易被肿瘤细胞摄取，增加了药物在肿瘤部位的蓄积，增强了治疗效果，为其应用于临床提供了参考。莪术醇是莪术的主要抗癌活性成分，但水溶性较差，阻碍了其临床应用。莪术醇脂质体已有文献报道，但均为被动靶向制剂，Li等首次将莪术醇包埋于半乳糖脂质体基质中，制备了半乳糖化莪术醇脂质体。脂质体上的半乳糖残基可与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体特异性结合，是一种主动肝靶向制剂。该课题组对制备工艺进行优化，得出采用2步法制备的脂质体包封率、粒径和稳定系数均有提高，为莪术醇肝靶向制剂的研究提供了参考。Hasanpoor等用蛋白程序性死亡配体1（proteinprogrammeddeathligand1，PDL1）对人血清蛋白-姜黄素纳米粒进行功能化，以期增强其对乳腺癌细胞的靶向性，细胞存活率和细胞凋亡检测显示，经PDL1修饰的人血清蛋白-姜黄素纳米粒对乳腺癌细胞的细胞毒性高于游离的姜黄素，药物摄取率也有所改善，说明PDL1有望成为选择性药物传递的靶点，并用于治疗表达PDL1的乳腺癌。张慧迪用VEGF抗体修饰脂质体包裹丹皮酚，能增加药物在真皮层的滞留量，阻断VEGF的生物效应。对丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体透皮制剂进行皮肤刺激性及治疗效果考察，结果显示，其对家兔皮肤无刺激性，并且能很好地治疗兔耳的增生性瘢痕。醒脑静注射液由经典名方“安宫牛黄丸”化裁而来，但其给药不方便、不良反应发生率高、入脑较慢。为弥补上述缺点，温然制备了醒脑静mPEG-PLA共聚物修饰微乳，并采用鼻腔给药的方式，增强了药物的脑靶向性，同时，微乳经修饰后，鼻黏膜刺激性明显降低，具有较高的临床应用价值。

2.2前体药物制剂

前体药物是将有药理活性的母体药物进行修饰后得到的一种化合物，其在体外无活性或活性较小，在体内经生物转化后释放出母体药物从而发挥疗效。前体药物在抗癌药领域的应用受到广泛