“要不在检查中，要不就是在去检查的路上”，用这句话形容CFDA在检查工作很贴切。在刚结束的某次会议上，总局官员披露了以下一组检查数字（数据一直在变化过程中，最终将以总局 　　

如提取车间用于药材、浸膏粉碎和混合的D级洁净区的地面和墙面破损严重，卫生情况较差，粉碎混合区缺少除尘设施，地面与设备表面留有大量粉尘；制剂车间内的包衣后室设备及地面上有大量长时间堆积的粉尘；操作人员未按照更衣程序更衣洁净服进入洁净区。

9、生产车间使用的设备均不能提供设备使用日志

10、未配备广藿香油药材净选设施

1、QC实验室未对检验用对照品进行严格管理。

现场发现检验“甘草”药材项目所用的“农药残留分析用溶液标准样品（批号：，定值日期：年6月）”说明书中规定保质期为一年，但企业于年10月18日检验“甘草（Y--01）”仍使用该标准品。

2、企业购进的中药材菟丝子，未按照《中国药典》规定的质量标准进行检验并记录，对购进的菟丝子等原料药材也未按规定留样。

3、质量控制实验室管理混乱：

3.1企业部分药材的重金属、农残、蒸发光含量测定等项目仅见委托检验合同，未能提供委托项目的检验报告书。

3.2企业未按照规定进行留样。如：0301批和0501批炎可宁片、年之前的原料（黄柏、黄芩等）均未留样。

4、中药材鹿角、龟甲未按规定留样，批号1191、1201、1211产品未留样；阿胶（批号）稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符；年“三胶”产品稳定性考察均未做24个月考察；持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障，检查时未运行。

5、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患。

5.1年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒0602批含量不合格，企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现0307批含量、酸度、溶出度不合格，企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走，现场未能提供。

5.2头孢克洛颗粒（0.25g，批号：0501）持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%，低于质量标准（90.0%-.0%），企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定，分别为91.8%、92.07%。年1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患，决定实施召回。

6、企业未能对购进胞磷胆碱钠原料的质量进行有效控制

6.1该企业胞磷胆碱钠原料药的残留溶剂委托湖北省医药工业研究院检验，受托方于年2月27日签发批号为3A原料药的检验报告，而该企业于年2月24日放行了该批原料药，在年2月26日将该批原料药用于202批胞磷胆碱钠注射液生产。

6.2胞磷胆碱钠（批号：3A）红外鉴别光谱图在1-cm-1波数范围与对照图谱有明显差异，企业未进行OOS调查。

7、该品种的质量控制检验存在问题

7.1胞磷胆碱钠注射液质量标准项下要求进样量为10μl，实际操作进样量为20μl，企业未启动偏差调查，而是将原始检验记录中高效液相色谱图的进样量手工修改为10μl，且企业审核过程没有发现该问题。

7.2胞磷胆碱钠（批号：3A）含量测定的原始检验记录中，高效液相色谱图无进样时间、操作人等信息。

7.3胞磷胆碱钠注射液（批号：）采用高效液相色谱法进行含量测定、有关物质考察，未按《中国药典》要求进行系统适用性试验。

7.4质量控制部采用进口胞磷胆碱钠标准物质（CAS：-15-4，批号：3-JTN-61-1）作为药品检验对照品，用于原料胞磷胆碱钠（批号：3A）及胞磷胆碱钠注射液（批号：201）12个月持续稳定性考察。未将该进口标准物质与法定对照品进行比对、标化即投入使用。

8、山西省局于年11月15--17日对该公司进行了飞行检查，该检查组现场调取猴头菌丝体（批号0701）留样及对应成品猴头健胃灵胶囊（批号1）留样，现场监督企业进行酸性羧甲基纤维素酶活力检测，结果猴头菌丝体酶活力不符合规定（版药典规定为“不低于U/g”，现场测定结果为：56.7U/g，企业批检验报告结果为：U/g）；猴头健胃灵胶囊酶活力符合规定（版药典规定为“不低于6U/粒”，现场测定结果为：10U/粒，企业批检验报告结果为：8U/粒）。

9、质量控制存在风险。

9.1企业头孢克洛质量标准及检验操作规程中对有关物质项的规定求为“任何单个杂质峰的峰面积之和不得过1.8%”，不符合《中国药典》（年版）头孢克洛有关物质项规定的“单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5%，各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2.0%”。

9.2关键原料药进厂检验把关不严。

YL-44-7批头孢克洛一次进货10桶,未按企业《原辅料取样标准操作规程》规定取样，应取4桶，实际仅取1桶。

10、物料质量控制不足

（一）参与反应的主要物料正丙醇未按注册申报资料的质量标准进行全项目检验，缺少折光率和水分项目的检验。

（二）将棓丙酯生产酯化反应过程中产生的馏出液视为正丙醇回收投入下批使用，未建立回收正丙醇质量标准，且在棓丙酯批生产记录中无回收正丙醇的数量、编号等信息。

（三）室外仓库存放的正丙醇（批号：Y-）库存数量与台账数量不一致。

（四）固体原料库中硫氰酸铵（批号：601）的个别包装袋有破损，部分外包装表面有可见污渍，未按要求进行验收清洁处理，未对破损情况进行调查及记录。

（五）未对正丙醇、对甲苯硫磺、没食子酸的供应商进行审计，供应商资质档案缺少。

11、未进行有效的质量控制 　　

（一）抽查了冬凌草片（批号：3031）批生产及检验记录，企业对中间产品干膏粉进行了检验，仅有检验报告，无检验记录的原始数据。

（二）批号为2的冬凌草片微生物限度检查检验报告涉嫌造假。该批样品微生物限度检验日期显示为年2月2日至2月7日，经查培养基配置时间为年2月3日，培养箱使用记录显示，当天的检验品种为健胃消食片，企业不能提供冬凌草膏粉颗粒（166B）微生物限度的检验记录。

（三）进厂编号07668批的中药材冬凌草收货总量kg，件，企业按照件进货量取样，现场未查到取样证明，且无取样痕迹。

（四）冬凌草片（批号2）持续稳定性考察未进行第三个月的稳定性考察检验。

1、企业复方板蓝根颗粒生产批量由5万袋变更为48万袋，提取设备变更前使用一个提取罐，目前使用四个提取罐生产，未进行变更控制，且未对变更的批量进行风险评估和工艺验证。现场检查时固体制剂车间复方板蓝根颗粒制粒（批号）批生产指令为：计划批量30.6万袋，与工艺规程规定的批量48万袋不符，未进行相关的变更管理。

2、年7月，头孢克洛颗粒（0.g规格）的投料损耗增投值从1%变为3%，投料量由%调整至%，未执行变更控制程序。企业解释因YL-44-7批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制。

3、猴头健胃灵胶囊生产所使用的猴头菌丝体培养未纳入企业的质量保证体系。

3.1该公司猴头菌丝体培养车间因不在药品GMP认证范围内，故未纳入企业的质量保证体系，致使该车间现场管理混乱，没有完善的文件管理系统，操作记录不具有可追溯性，菌种培育、选种、菌丝体培育由操作人员凭经验把控。

3.2批检验记录显示，年生产三批菌丝体（0801、0901、0902）。但猴头菌车间菌丝体的生产技术人员称：年下半年起至年，该车间一直没有安排菌丝体生产，且企业不能提供出上述三批菌丝体的批生产记录。

在企业留样室发现有0903、1两批菌丝体留样，但未见其检验记录和生产记录，也未见其投入生产后的相关制剂批的生产记录。

3.3年10月1日前，该公司用于菌丝体鉴别的工作用对照药材，为本企业菌丝体车间培养的，未按规定进行标化。年10月企业由中检院购买了支猴头菌丝体对照药材，目前共使用8支，其中2支用于产品检验，该对照药材溶液无配制记录，无批号或编号，无有效期，也未按规定存放，其它6支用途不详，且无流向和使用记录。

4、物料来源存在风险。

供应商审计工作存在较大偏差。关键原料药头孢克洛仅对经销商进行现场审计，未按GMP要求对生产商LupinLimited进行审计。在头孢克洛颗粒部分批次产品市场抽检发现不合格，且本次检查明确提出存在此缺陷的情况下，整改措施仍未计划对头孢克洛供应商进行现场审计。

5、未对胞磷胆碱钠注射液进行产品质量回顾分析

企业未对胞磷胆碱钠注射液进行产品质量回顾分析。胞磷胆碱钠注射液的质量档案内容不全，仅收集了该产品的注册批件、补充申请批件、再注册信息和版药典相关标准，未收集生产情况、质量情况、物料及供应商变化和药品不良反应等信息。

6、企业未能及时、有效的召回存在安全隐患的产品

年9月该企业自检发现三个批次（批号：、、）产品第12个月长期稳定性试验有关物质不合格，企业启动OOS进行调查，但直到年3月检测到第18个月的有关物质不合格后，才启动主动召回。

7、使用不符合质量标准的原材料、中间体及半成品进行投料

7.1.采用微生物不合格的血浆进行试验批投料生产。

7.2.采用乙醇残留量、细菌内毒素、凝固活力、微生物限度、纯度、氯化钡残留量不合格的中间体和pH值、蛋白浓度、酶活力不合格的半成品进行投料。

8、生产工艺及批量变更未进行相关研究

8.1.催化剂精制工序由0分子量的超滤膜变更为0分子量的超滤膜包，无验证数据支持此变更。

8.2.催化剂超滤工序中重复超滤，未进行相关验证研究。

8.3.主体胶纯化及精制工序变更滤芯组合，由滤芯变更为滤饼，除菌过滤工序材质由PVDF变更为PES，未进行相关验证研究或验证数据不充分。

8.4.溶解液批量由2万瓶变更至4万瓶，未进行相关验证研究。

9、对广西壮族自治区食品药品监督管理局所抽检的复方桔梗麻黄碱糖浆（Ⅱ）不符合规定的原因未进行系统性调查。

企业未能结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的调查分析，而是简单定性为供应商提供的原料稳定性存在质量问题。

10、该品种部分原料供应商实际生产与年5月再注册申报资料中供应商不一致。

再注册申报资料中盐酸麻黄碱、氯化铵和桔梗的供应商分别为浙江普洛康裕制药有限公司、自贡鸿鹤制药有限公司和安徽太和县神龙药业有限公司，企业实际生产所用的供应商分别是赤峰艾克制药有限科技公司、广州康桥汉普药业有限公司和湖南省南国药都中药有限公司。

11、质量管理体系不能有效运行

（一）公司质量管理人员不足。全公司仅有QA1人，QC4人，具有药学相关学历的人员只有6人。

（二）棓丙酯（批号：C-161M至C-602M）连续8批批生产记录中，岗位配料表QA检查项、车间负责人、清场合格证检查人等记录均为同一人签名。

（三）自上次药品GMP认证后，未填写偏差、OOS结果、采取的纠正和预防措施等记录。

（四）未对厂房设施进行变更控制。如新建阴凉成品库、将原阴凉成品库改为试剂库、将原常温成品库改为粗品库、在液体库中存放固体物料和建筑材料等均未进行变更控制。

（五）棓丙酯原料药自年2月以来共生产了11批，至今未进行产品质量回顾分析。

12、广藿香油粗油提取的工艺用水为直接抽取的地下水，未对水质进行控制和评估；

1、企业生产负责人不能有效履行职责。

1.1生产部经理张某涛为企业备案生产负责人于年7月底离职，企业未按要求进行变更备案。年8月9日企业免去张某涛职务，任命张某为生产部副经理，暂代生产部经理职责，但记录显示张某实际于年8月1日已行使该职责进行生产管理工作。

1.2企业生产计划依据销售计划制定，但无明确的生产排产计划，批生产指令管理不规范，如批复方板蓝根颗粒浸膏批生产指令填写人为提取车间主任，批复方板蓝根颗粒制粒批生产指令填写及审核人为生产部同一人。

2、企业在物料管理、质量控制和质量保证等环节不能有效执行药品GMP规范要求，质量管理负责人（兼质量受权人）对进厂物料的审核放行未能有效履行放行的职责。

3、企业负责人、质量负责人、生产负责人等不能有效履行药品生产管理、质量管理的职责。质量负责人（兼质量受权人）未能有效履行产品的放行职责，未能行使质量否决权。

4、生产、质量等管理人员责任落实不到位　

企业违反工艺规程和注册标准要求，对部分生产产品的中间品进行辐照处理；冬凌草片批号3与3026微生物检验霉菌、酵母菌总数超过企业内控标准（cfu/g），企业未进行调查，质量受权对产品进行了放行；批生产记录等记录不真实，未记录辐照处理情况；企业未按照冬凌草片工艺规程要求对年生产的冬凌草片中间产品（冬凌草膏粉）含量进行检测。

5、在该公司违法购进、使用出口欧盟的执行BP2/EP4标准的原料药硫酸庆大霉素生产硫酸庆大霉素片的操作过程中，企业关键管理人员不能依法依规履职尽责。

6、QC主管既负责原辅料检验报告书的签发，同时又负责原辅料的审核放行。

1、藿香正气丸总混用EYH-0型二维运动混合机最大装载确认用2个品种3批药粉（2批木香顺气丸和1批藿香正气丸）进行确认，不合理。年进行的藿香正气丸工艺验证确定的总混物料平衡接受标准为99%-%，不合理。

2、炎可宁片未见工艺验证资料，企业自实施新版GMP以来，未开展工艺验证。

3、工艺验证存在问题

该企业于年11月对胞磷胆碱钠注射液生产批量放大及工艺时限延长等变更开展了两批（批号：、）工艺验证工作，验证批次不足，验证参数覆盖不全。

3.1《胞磷胆碱钠注射液工艺验证报告》，对生产批量由10万支增至15万支进行验证，未对产品在水浴灭菌器中的装载数量及装载方式进行确认。

3.2《胞磷胆碱钠注射液工艺时限验证报告》，仅对存放0、8、10、12小时的产品进行无菌检测，未对有关物质等质量指标进行考察。

4、非激素类产品与激素类产品共线生产未进行评估，缺少防止交叉污染措施。 　　

（一）1、2区激素类生产线，现与非激素类产品共线共用生产设施设备生产，企业采用阶段性生产方式，但年12月进行的清洁验证《第二区域激素类生产普通类利巴韦林配液清洁验证》（文件编号：VP-SJ-CV-1），选择的活性成分残留目标物是利巴韦林；

（二）企业未对1、2区激素类生产线共线生产激素与非激素产品的安全性、可靠性进行评估；

（三）未制定阶段性生产管理规程及激素和非激素品种更换生产有效的清洁规程；

（四）《滤芯管理规程》（编号：PD4，第01版，.01.19生效）规定，药液配制粗滤用的钛棒滤芯、药液配制冗余除菌过滤用0.22μm聚醚砜滤芯、药液配制终端除菌过滤用的0.22μm聚醚砜滤芯在每批使用后清洁灭菌，可重复使用，更换周期分别为每年、每5批和每5批；规定滤芯专用，但未明确是生产区专用、还是生产线专用还是品种专用。抽查2区《滤芯使用记录》（编号：PD4-R01-01）显示0.22μm聚醚砜滤芯分生产区使用，每做5批产品更换，未区分品种，且2区存在共线生产激素与非激素产品情况，企业未出示滤芯清洁验证报告。

1、文件管理不符合要求。

1.1生产用各类记录、表格不受控，随手易得，现场检查发现企业多个不同岗位均有与生产有关的空白记录和表格，“受控文件”图章已发现3个，不同部门人员分别在使用。

1.2部分物料检验报告书（加盖准予放行图章）和批生产指令、被仓库保管员当成随意使用。

1.3多个生产记录和表格、质量控制记录、生产核算等在多个工作人员的办公电脑中均有模版，可随时打印使用、修改、废弃。

1.4企业年3月1日批准生效的《藿香正气丸（水丸）中间产品质量标准》（STP-GT-BP-）(01版本)已被《藿香正气丸（水丸）中间产品质量标准》（STP-GT-BP-）(02版本)替代，但01版本未见加盖“废弃”印章，企业也不能提供收回旧版本的记录；其（01、02版本）中仅有生姜、大枣煎煮液的相关标准规定，缺少大腹皮的内容。

2、现场检查期间发现该公司员工（尹倩）正在补填写煅磁石（批号：）《炮炙锅次记录》、质量受权人已签字盖章的《成品放行单》（NO:16-04-）；现场有质量受权人已签字盖章的空白《成品放行单》（文件编码：JL01—）、生产负责人已签字的空白《批包装指令》（文件编码：JL01—）、空白《批生产记录》（文件编码：JL01—）等。

3、记录管理混乱，质量受权人、生产部经理办公室均存放年、年清热解毒片批生产记录，缺失成品放行单；

4、未按规程操作。

（一）企业《激素类产品防污染操作规程》（编号：PD-7，第01版，.08.30生效）规定激素生产区域内只能进行激素类品种的生产，现场发现小容量注射剂车间1区、2区均标识激素生产车间，但均有非激素产品生产，如利巴韦林注射剂20311批、2批在1区生产，利巴韦林注射剂20321批、21批在2区生产；

（二）1区灯检室（编号：01-01-83），1号智能型全自动灯检机（灯检品种地塞米松磷酸钠注射液，批号71）设备故障进行维修，无偏差报告和记录。

1、在未通过GMP认证的车间组织生产胶剂和糖浆剂相关品种，胶剂品种已上市销售，且更改、套用生产批号。

1.1企业于年7月开始，对西区老车间内进行改建，并将内包及外包设备迁至西区新建车间，企业自述年9月10日起西区车间全面停产，目前新建车间及改造后的老车间均未通过GMP认证。

现场检查时发现企业新改建的胶剂前处理、提取车间、煮胶、冻胶等工序正在进行生产，涉及的产品批号有1611、1、1、1、1041、1051、1061、1071、1081、1、1。在新建车间二楼一杂物间内发现的一份“进厂原辅料总账”的记录纸上显示，公司在年10月后仍在进行胶剂生产。

1.2现场对部分生产人员进行询问，均承认除工艺验证批次产品外，公司在新建车间还生产了浓维磷糖浆24批、阿胶32批、鹿角胶21批、龟甲胶13批，上述批次产品均未能提供批生产记录和批检验记录。公司高效液相检验人员承认除对工艺验证的3批阿胶、3批鹿角胶和3批龟甲胶进行过检验外，对其他66批次胶剂产品未进行检验（浓维磷糖浆不需进行高效液相检验），胶剂成品取样记录中也没有相关批次产品的取样记录。公司化验员自述对浓维磷糖浆进行了检验，但是没有做记录。

1.3公司将上述66个批次未经检验的胶剂产品套用以前所生产产品的批号销售出厂，具体套用批号为阿胶：1、1661、5151；鹿角胶：5071、5091、5291、6211；龟甲胶：1661、、1。经对部分生产人员进行询问，均承认此66批次胶剂产品套用生产批号的行为，所选择的批号为车间自主决定，采用以前所生产的产品批号，为逃避检查，批生产记录、包材领用记录及成品入库记录均没有填写。

在新车间生产的24批次浓维磷糖浆暂未销售；套用批号的66批次胶剂产品已部分销售出厂，部分存放于公司冻胶间、凝胶间、晾胶间及暂存间。因公司未填写批生产记录及入库台账，无法准确核对套用批次产品重量及销售去向，经对公司销售人员询问，公司确认约有0公斤左右的套用批号胶剂产品销售出厂。

1.4在二楼胶剂车间包材间发现有少量回收的阿胶、龟甲胶、鹿角胶等产品，其中一盒批号为的回收鹿角胶包装上还附有售价元的零售标签，经对胶剂车间包装人员询问，确认将1批阿胶、2批龟甲胶、4批鹿角胶共计7批退货产品进行回收，在新车间重新进行包装，并更改药品批号。

2、涉嫌外购中药饮片贴牌销售。

抽取企业年生产的21个批次煅制饮片的批生产记录、销售记录、原药材及成品出入库台帐统计，发现销售的数量超出批生产及入库的数量：煅牡蛎（批号：7505151）：药材入库1Kg、批生产记录Kg、入库量Kg、销售Kg、无库存；煅磁石（批号：）：药材入库Kg、批生产记录Kg、入库量Kg、销售Kg、库存1Kg；煅龙骨（批号：）：药材入库Kg、批生产记录Kg、入库量Kg、销售Kg、库存44Kg；煅龙齿（批号：）：药材入库Kg、批生产记录94Kg、入库量Kg、销售7Kg、无库存；煅石膏（批号：161）：药材入库Kg、批生产记录96Kg、入库量Kg、销售75Kg、无库存；煅赭石（批号：）：药材入库Kg、批生产记录Kg、入库量Kg、销售Kg、无库存；煅珍珠母（批号：4328151）：药材入库Kg、批生产记录Kg、入库量Kg、销售78Kg、无库存。

3、武山县医药公司中药饮片厂为武山县医药公司下属企业，位于武山县洛门镇繁荣路97号，其《药品生产许可证》于年12年31日到期，相应的《药品GMP证书》（GS0105）有效期至年09月29日。根据省局《关于印发甘肃省换发药品生产许可证和医疗机构制剂许可证工作实施方案的通知》要求，该企业《药品生产许可证》有效期延至年3月31日，到期后该企业停止生产，停产后其厂房已出租。检查组前往该地确认，除1名门卫外无其他人员，且厂房内已无任何生产设备。年8月，甘肃省食品药品监督管理局公告注销其《药品GMP证书》；年2月13日，其营业执照注销。

武山县医药公司属国有企业，于年在武山县城关镇工业园区新建了一个中药饮片厂，新建厂区于年9月完成主体建筑，并于年01月26日在工商管理部门取得《营业执照》，企业注册名称为“甘肃伏羲药业有限公司”，但该公司目前尚未取得《药品生产许可证》。

由于武山县医药公司中药饮片厂隶属于国有企业武山县医药公司，故检查组对武山县医药公司进行了延伸检查。检查中发现，武山县医药公司仓库中还存有大量的原所属饮片厂生产的中药饮片，根据原企业规模、停产时间跨度及目前中药饮片的销售量，检查组判断其存在不合理的情形，随即与企业法人代表、总经理许某进行了沟通，许某在迎检过程中逐渐认识到企业的严重问题，当晚即向检查组主动承认了存在违法违规行为，并保证第二天让企业相关人员配合检查组调查取证。

随后，检查组在甘肃局观察员和天水市局稽查局的配合下，对9名相关人员进行了询问调查，并做了调查笔录。

经调查确认，该企业在《药品生产许可证》到期后根据销售需要，继续以武山县医药公司中药饮片厂的名义，多次从安徽毫州，甘肃陇西药材市场采购中药饮片，在医药公司的中药饮片仓库内套用以前生产产品的批号进行分包装和销售，无相应的分装记录，且销售的中药饮片未进行质量检验。

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