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运用网状Meta分析方法比较四种常用中药注射液治疗小儿手足口病的临床疗效与安全性，为临床提供循证依据。发现中药注射液在治疗小儿手足口病方面，炎琥宁临床疗效最好，热毒宁临床安全性最好。［摘要］目的：运用网状Meta分析方法比较四种常用中药注射液治疗小儿手足口病的临床疗效与安全性，为临床提供循证依据。方法：全面检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）、维普（VIP）、万方（WanFangData）中文数据库及TheCochranelibrary，PubMed，EMbase外文数据库，搜索公开发表的中药注射液热毒宁、痰热清、喜炎平、炎琥宁及利巴韦林注射液（下称热毒宁、痰热清、喜炎平、炎琥宁、利巴韦林）治疗小儿手足口病的临床随机对照试验，检索时间均为自建库至年10月30日，筛选出符合纳入标准的研究，按照Cochrane5.1手册标准对纳入的研究进行文献质量评价与偏倚风险评估，采用ADDIS软件进行网状Meta分析与概率排序。结果：共纳入17项研究，例患者。在临床总有效率方面，四种中药注射液皆显著优于利巴韦林（P＜0.05），炎琥宁、热毒宁显著优于喜炎平（P＜0.05），喜炎平优于痰热清（P＜0.05），最佳概率排序：炎琥宁＞热毒宁＞喜炎平＞痰热清＞利巴韦林；在口腔溃疡愈合与住院时间方面，喜炎平与热毒宁均显著短于利巴韦林（P＜0.05），最佳概率排序：喜炎平=热毒宁＞炎琥宁＞痰热清＞利巴韦林；在退热与皮疹消退时间方面，喜炎平、热毒宁与痰热清皆显著短于利巴韦林（P＜0.05），最佳概率排序：喜炎平=热毒宁＞痰热清＞利巴韦林；在安全性方面，热毒宁、喜炎平显著优于利巴韦林（P＜0.05），最佳概率排序：热毒宁＞喜炎平＞利巴韦林。结论：中药注射液在治疗小儿手足口病方面，炎琥宁临床疗效最高，热毒宁临床安全性最好。本结论仍需要高质量随机对照文献予以进一步验证，并建议结合临床具体情况合理选择中药注射液。手足口病（hand-foot-mouthdiseases，HFMD）是全球流行的传染性疾病，是由多种肠道病毒引起的以发热、手足皮疹、口腔黏膜疱疹为主要特征的病毒性出疹性传染病，多发于学龄前儿童。该病传染性强、流行性大、病情进展快、易暴发，少数严重患者还会伴有脑膜炎、心肌炎、肺水肿、脑脊髓膜炎等并发症，因此尽早预防与干预治疗显得尤为必要。目前西医对该病治疗多采取对症处理、控制肠道病毒、预防细菌感染等方式，但药效作用缓慢、治疗时间长、极易产生耐药性与不良反应，从而严重影响疗效与安全性。临床研究表明，已有多种中药注射液广泛应用于HFMD的治疗，且具有较好的抗病毒、抗菌消炎、清热解毒、提高免疫力等疗效，虽然作用显著，但多数研究仅报道两种注射液之间疗效的直接对比，相互之间功效类似，疗效差异不显著，尚缺乏各种中药注射液同时比较的研究。因此，本研究选取了四种临床常用的中药注射液作为研究对象，运用网状Meta分析得出其临床总有效率、口腔溃疡愈合时间、住院时间、退热时间、皮疹消退时间及不良反应发生率六项结局指标，再根据指标疗效的优劣进行概率排序，进而筛选出临床最佳的中药注射液，以期为临床提供可靠的循证医学证据。1资料与方法

1.1资料来源

采用计算机检索的方法，搜索热毒宁、痰热清、喜炎平、炎琥宁四种中药注射液（以下简称热毒宁、痰热清、喜炎平、炎琥宁）治疗HFMD的临床随机对照试验（RCT），选择初级检索，设定年限自建库至年10月30日；计算机检索包括中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）、维普（VIP）、万方（WanFangData）等中文数据库及TheCochranelibrary，PubMed，EMbase等外文数据库。中文检索词：热毒宁、痰热清、喜炎平、炎琥宁、利巴韦林注射液（以下简称利巴韦林）、小儿、儿童、手足口病、随机等；英文检索词：ReduningInjection，TanreqingInjection，XiyanpingInjection，Yanhuning，AndrographolideInjecction，Ribavirin，Children，hand-footandmouthdisease，Random，randomizedcontrolledtrials。

1.2纳入标准

1.2.1研究类型均为RCT，不限制文种及盲法。

1.2.2研究对象临床确诊为手足口病的小儿患者，病例应符合第7版《实用儿科学》或第2版《中医儿科学》中对HFMD的诊断标准。

1.2.3干预措施具有明确诊断标准、疗效判定标准且基础治疗相一致的情况下，试验组或对照组采用热毒宁、痰热清、喜炎平、炎琥宁、利巴韦林中的任意一种，两者均不采用其他联合用药。

1.2.4结局指标①临床总有效率；②口腔溃疡愈合时间；③住院时间；④退热时间；⑤皮疹消退时间；⑥不良反应。

1.3排除标准

非随机对照试验、病例个案报道、经验总结、自身前后对照、综述性文献；动物实验研究；单纯描述性文献；重复发表文献；对小儿HFMD的诊断不明确或合并其他疾病的文献；试验组与对照组的疗效判定标准不明确、基线治疗措施不一致、治疗措施涉及其他治疗而影响最终治疗的因果关系判读的文献；研究结果不明确、数据资料不完整的文献。

1.4文献筛选

先采用EndNoteX7软件进行重复题录信息的查找，合并不同数据库中的文献检索结果，建立信息数据库并下载全文。再由2位研究者独立进行分析，并按照预先制定好的表格提取数据，采取交叉核对并予以审核。

1.5资料提取

提取内容：①纳入文献的基本信息（含第一作者、发表杂志及年份、研究题目）；②文献中试验组与对照组的相关信息（含病例数、干预措施、疗程、结局指标）；③纳入文献的设计类型及质量评价信息。

1.6质量评价

根据Cochrane系统评价员手册5.2版推荐的质量评价工具，对所纳入研究的方法学质量进行评价，评价指标：随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告、脱落病例数、随访和其他偏倚，每个项目又分为高风险、低风险和不确定性风险三个选项，根据所纳入研究对以上各个方面的描述，研究者进行判读并予以质量评价。

1.7统计分析

采用ADDIS1.16.6软件对治疗措施予以分析，同时绘制出各种干预措施的网状关系图及概率排序图。该软件通过相关指令调用基于贝叶斯马尔可夫链-蒙特卡罗（MCMC）算法进行随机效应模型的数据结果进行先验评估与处理（运用4条链进行模拟分析，初始数值2.5，细化迭代步长10，调整迭代次数次，模拟迭代次数次），以P＜0.05和95%可信区间（CI值）来作为统计学差异的标准，计数资料采用OR值（比值比）为疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差或标准化均数差（meandifference，MD）表示，各效应量均以95%CI来表示。运用点分法模型（Node-SplitModel）来进行不一致性检验，若亚组内各研究无统计学差异（P＞0.05）时，表明所纳入研究异质性较小，故采用一致性模型（consistencymodel）进行分析；反之则采用非一致性模型（inconsistencymodel）来进行分析。潜在尺度缩减因子（potentialscalereducedfactor，PSRF）反映收敛性，PSRF均接近于1或等于1，则说明已达到较好的收敛效能，一致性模型分析所得结果则可信度较高。2结果

2.1文献检索结果

初检索文献篇，经过逐级筛选最终纳入17项RCT研究，文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入的17项RCT研究涉及例患者，其中6项研究为热毒宁对比利巴韦林，6项研究为喜炎平对比利巴韦林，2项研究为痰热清对比利巴韦林，1项研究为炎琥宁对比利巴韦林，1项研究为热毒宁对比喜炎平，1项研究为喜炎平对比痰热清，各研究组基线治疗基本一致，详见表1。纳入的研究均采用随机数字表法进行随机分组；4项研究使用双盲，其他研究未具体说明；所有研究的数据完整，未提及分配隐藏、选择性报告及其他偏倚情况，质量评价见图2。

2.3一致性分析与网状关系图

纳入研究均为双臂研究，6项结局指标分别进行一致性分析，发现PSFR参数值均为1.00，说明收敛性较好，故在一致性模型情况下进行网状Meta分析，见图3。四种中药注射液治疗小儿HFMD的网状关系图中数字表示直接比较的随机对照研究数，图中实线表示两种干预措施之间有直接比较关系，无连接线表示原始研究尚无直接比较的RCT，可以通过网状分析进行间接关系的比较。

2.4网状Meta分析

对纳入的17项RCT研究，试验组与对照组的临床总有效率及不良反应发生率皆以OR为效应量，口腔溃疡愈合时间、住院时间、退热时间、皮疹消退时间皆以MD为效应量，95%CI作分析统计。在临床总有效率方面，热毒宁、痰热清、喜炎平与炎琥宁皆显著高于利巴韦林（P0.05），炎琥宁、热毒宁显著高于喜炎平（P0.05），喜炎平显著高于痰热清（P0.05）；在口腔溃疡愈合时间方面，热毒宁、喜炎平、炎琥宁显著短于利巴韦林（P0.05），其他各组间比较差异均无统计学意义（P0.05）；在住院时间方面，热毒宁显著短于利巴韦林（P0.05），其他各组间比较差异均无统计学意义（P0.05）；在退热时间方面，热毒宁、喜炎平显著短于利巴韦林（P0.05），其他组间比较差异均无统计学意义（P0.05）；在皮疹消退时间方面，热毒宁、喜炎平显著短于利巴韦林（P0.05），痰热清显著短于热毒宁（P0.05），喜炎平显著短于痰热清（P0.05），其他组间比较差异均无统计学意义（P0.05）；在不良反应发生率方面，热毒宁、喜炎平显著低于利巴韦林（P0.05），喜炎平显著低于热毒宁（P0.05）。见表2。

2.5概率排序

对四种中药注射液进行概率排序，临床总有效率以Rank1数值越高越佳，口腔溃疡愈合时间、住院时间、退热时间、皮疹消退时间及不良反应发生率皆以Rank1数值越小越好。临床总有效率最佳概率排序：炎琥宁（0.49）热毒宁（0.42）喜炎平（0.06）痰热清（0.03）利巴韦林（0.00）；口腔溃疡愈合时间最佳概率排序：热毒宁（0.01）=喜炎平（0.01）炎琥宁（0.02）痰热清（0.04）利巴韦林（0.92）；住院时间最佳概率排序：热毒宁（0.01）=喜炎平（0.01）炎琥宁（0.15）痰热清（0.24）利巴韦林（0.59）；退热时间最佳概率排序：热毒宁（0.01）=喜炎平（0.01）痰热清（0.13）利巴韦林（0.84）；皮疹消退时间最佳概率排序：热毒宁（0.00）=喜炎平（0.00）痰热清（0.18）利巴韦林（0.82）；不良反应发生率最佳排序：热毒宁（0.01）喜炎平（0.43）利巴韦林（0.56）。见表3与图4。

3讨论小儿HFMD属于中医湿温病、时疫等范畴，临床病因多为外感时邪疫毒的入侵，内有脾胃湿热蕴郁，内外病邪相互搏结而造成诸多脏器的受损，加之小儿本身的免疫机制尚未完善，疫毒与湿热之邪兼加，使得脾失健运而湿不得下利，热不得外散，故出现郁热上蒸于口而发疮疡，湿毒蕴结于手足而发疱疹，因此传统中医治则多以疏风解表、清热解毒、化痰利湿为主。热毒宁、痰热清、喜炎平及炎琥宁四种中药注射液皆为从中草药提纯后通过前沿的制作工艺所得到的溶液粉末或溶液性制剂，临床中既比口服中药制剂发挥药效迅速，又可极大缩短口腔溃疡愈合、皮疹消退、住院及退热所用的时间，且患儿临床依从性较高，对于急性传染病具有易于控制病情的优势，因其安全可靠而具有一定的临床应用价值。本研究对常用的四种中药注射液治疗HFMD的临床效果与安全性进行了网状Meta分析，结果发现在临床总有效率方面炎琥宁最高。该注射液是通过穿心莲内酯与琥酸酐产生反应后生成脱水穿心莲内酯琥酸半酯，此成分能增强中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬能力进而提高机体抵抗病毒的能力，同时还能有效抑制各种病原体的复制，从而使病原体的活性显著降低，最终使病毒的遗传物质合成受到阻碍而达到抵抗病毒、消灭炎症、增强抵抗力的效果。在口腔溃疡愈合时间、皮疹消退时间、住院时间、退热时间方面，皆以热毒宁、喜炎平位居第一。其中热毒宁是由青蒿、金银花、栀子三味中药配制而成，君药以青蒿发挥清热凉血、透散湿邪作用为主，配以金银花有效增强君药疏散之力，再佐以栀子凉血清热解毒，诸药发挥协同增效的作用，进而加强中药抵抗病毒的优势。现代药理学研究发现，三味药中所含的黄酮类、环烯醚萜苷、绿原酸及去羟栀子苷等相关成分相互组合应用后临床疗效显著提高，并对体液免疫也有一定的抑制作用，进而有效缩短病证的愈合时间及住院时间，同时也一定程度上减轻了家庭的心理与经济压力。从安全性方面分析，17项RCT研究中，仅有3项研究针对使用中药注射液的不良反应进行了数据比较，共20例出现轻度胃肠道的不良反应，由于样本量偏低，较难得出可靠的结果，但研究仍旧显示热毒宁、喜炎平不良反应发生率显著低于利巴韦林，且概率排序亦位居最低。综上所述，在选择中药注射液治疗小儿HFMD时，提高临床总有效率应首选炎琥宁，而针对缩短口腔溃疡愈合时间、皮疹消退时间、住院时间、退热时间及安全性最优者则应首选热毒宁。本研究广泛收集此领域的相关文献，并对数据进行全面分析，所得结果对临床医师选择中药注射液具有一定的参考价值。但由于所纳入的研究方法学质量偏低，因此也存有一定的局限性，如缺乏真正大样本、多中心的RCT研究，且研究中均未提及分配隐藏、偏倚风险及随访等方面情况，进而最终会影响研究结果的认可度，因此今后应纳入更严谨的大样本、多中心、双盲的RCT文献加以验证，运用规范化、标准化的疗效判定标准来进行评判，同时对疗效指标的选择方面应降低主观因素的影响，网状Meta分析还应严格按照CONSORT标准报告进行设计与实施，严格按照PICOS标准进行纳入，进而使研究为临床用药提供可靠的循证依据。编者按：该文刊载于《山东中医药大学学报》年第2期责任编辑：吴素芹、马莉

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